3.1. Лечение Болезни Грейвса
Независимо от выбора метода лечения БГ терапия тиреотоксикоза всегда начинается с назначения тиреостатиков [58].
3.1.1. «Консервативное лечение»
Консервативное лечение назначается для достижения эутиреоза перед оперативным лечением или перед проведением курса радиойодтерапии (РЙТ), а также, в отдельных группах пациентов, в качестве базового длительного (12 – 24 месяца) курса лечения, который, в некоторых случаях, приводит к стойкой ремиссии [14,59-61]. Важным условием планирования длительной тиростатической терапии является готовность пациента следовать рекомендациям врача (комплаентность) и доступность квалифицированной эндокринологической помощи.
Цель лечения: устранение клинических симптомов тиреотоксикоза, стойкая нормализация уровня тиреоидных гормонов и ТТГ. Лечение тиреотоксикоза, обусловленного гиперпродукцией тиреоидных гормонов, начинается с приема тиреостатиков.
Немедикаментозное лечение. До достижения эутиреоза следует ограничить физическую нагрузку и поступление йодсодержащих препаратов, отказаться от курения.
Рекомендуется: при впервые выявленной манифестной БГ начинать лечение тиреотоксикоза с назначения тиреостатиков.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
К тиреостатикам относятся производные имидазола (тиамазол**) и тиоурацила (пропилтиоуроцил**) [62,63]. Эти препараты подавляют действие тиреоидной
12
пероксидазы, ингибируют окисление йода, йодирование тиреоглобулина и конденсацию йодтирозинов, в результате чего снижается синтез гормонов ЩЖ. Кроме того, пропилтиоурацил** нарушает конверсию Т4 в Т3. Период полувыведения из крови тиамазола** составляет 4-6 часов, пропилтиоурацила** –1-2 часа. Длительность действия тиамазола** продолжается более суток, пропилтиоурацила** - 12-24 часа. Тиамазол** является препаратом выбора для всех пациентов, которым планируется проведение консервативного лечения БГ.
Рекомендуется: перед началом тиреостатической терапии определение исходной развёрнутой гемограммы с подсчётом процентного содержания пяти типов лейкоцитов, а также печёночного профиля, включая билирубин и трансаминазы [64,65].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –
I).
Рекомендуется: у всех пациентов, получающих тиреостатики, при фебрильных
состояниях, при фарингите и ангине следует определять уровень лейкоцитов и лейкоцитарную формулу.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Рекомендуется: информировать пациентов о потенциальных побочных эффектах тиреостатиков и необходимости немедленного информирования врача в случае развития у них желтухи, легкой простуды, жидкого стула, темной мочи, лихорадки, фарингита или цистита.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: агранулоцитоз является редким (0,06%), но грозным осложнением приема тиреостатиков [66-69], крайне редко возникает изолированная тромбоцитопения. До получения результатов анализа крови следует отменить прием тиреостатика. При выявлении нейтропении (абс. количество нейтрофилов <1.5х10*9/л) или агранулоцитоза (абс. количество нейтрофилов <0.5х10*9/л) прием тиреостатиков не возобновляется. Показана госпитализация. Лечение преднизолоном не эффективно. Следует отменить назначенные ранее препараты, вызывающие нейтропению: анальгин, парацетомол, бисептол, нитрофураны и т.д. Рекомендуется проведение эмпирической антибактериальной терапии препаратами широкого спектра (цефалоспорины, фторхинолоны) внутривенно. Возможно (желательно, но необязательно) применение препаратов гранулоцит-колониестимулирующих факторов (Г-КСФ): филграстим: нейпоген, нейпомакс, граноген; ленограстим: граноцит в дозе 5 мг/кг/сутки подкожно или внутривенно, вплоть до достижения абсолютного количества нейтрофилов 1.5х10*9/л. Контроль клинического анализа крови проводится ежедневно. Консультация гематолога по показаниям. После нормализации количества нейтрофилов и стабилизации состояния – оперативное лечение или РЙТ.
К другим крайне редким тяжёлым побочным эффектам относят острый некроз печени (пропилтиоурацил), холестатический гепатит (карбимазол), волчаночно-подобный синдром и васкулит, которые могут быть ассоциированы с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [70-72].
Рутинное периодическое определение уровня лейкоцитов на фоне тиреостатической терапии не рекомендуется. Легкие лейкопенические реакции на тиреостатиках возникают не редко, но они почти всегда транзиторны.
13
Тиамазол** изначально назначается в дозах: 20 - 30 - 40 мг (на 2 приема) или пропилтиоурацил — 200 - 300 – 400 мг (на 3 — 4 приема) в зависимости от тяжести тиреотоксикоза, соответственно. На фоне такой терапии спустя 3 - 4 недели удается достичь нормализация уровня свТ4 и свТ3. Уровень ТТГ может сохраняться ниже нормы в течение 4 месяцев, несмотря на нормальные и даже пониженные концентрации тиреоидных гормонов в крови, поэтому его определение не имеет большого значения в тактике ведения больного в первые месяцы от начала лечения.
После нормализации уровня свТ4 и свТ3 пациенту начинают снижать дозу тиреостатика.
Комментарии: надо помнить, что быстрое уменьшение дозы тиамазола** до 5 мг в начале лечения часто приводит к декомпенсации тиреотоксикоза.
После нормализации уровня тиреоидных гормонов возможен переход на одну из двух схем тиреостатической терапии [73]:
Схема «блокируй» - подразумевает монотерапию тиреостатиком в относительно небольшой дозе (7,5 – 10 мг тиамазола**) под ежемесячным контролем уровня тиреоидных гормонов. Плюсом этой схемы является назначение относительно небольшой дозы тиреостатика, относительным минусом – менее надежная блокада ЩЖ, в связи с чем приходится часто менять дозу (титрационный режим).
Схема «блокируй и замещай» - тиреостатик назначается в большей дозе (10 – 15 - 20 мг/сут) и одновременно, начиная от момента нормализации уровня свТ4 или несколько позже пациенту назначается левотироксин натрия** в дозе 25 — 50 мкг в день.
Комментарии: вероятность развития стойкой ремиссии одинакова при использовании схемы "блокируй и замещай" или монотерапии тиреостатиками [74].
Рекомендуется: на период до достижения эутиреоза, а зачастую и на более длительный срок, пациентам с тиреотоксикозом целесообразно назначение бета- адреноблокаторов [75].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: бета-блокаторы: пропранолол** (20-40 мг каждые 6 ч) или бета - блокаторы более длительного действия (атенолол**/бисопролол**) назначаются для контроля адренергических симптомов, таких как учащенное сердцебиение и тремор, особенно на ранних стадиях до начала действия. Высокие дозы пропранолола** (40 мг 4 раза в день) подавляют периферическое превращение Т4 в Т3. Кардиоселективные бета- блокаторы с более высокими кардиопротекторными эффектами профилактики фибрилляции предсердий представляют собой альтернативный выбор, особенно для пациентов с бронхиальной астмой. Антикоагулянтная терапия варфарином** или прямыми пероральными антикоагулянтами должна рассматривается у всех пациентов с фибрилляцией предсердий.
Рекомендуется: продолжить лечение тиреостатиками в течение 12-18 месяцев, затем лечение отменяют, если уровни ТТГ и антител к рТТГ нормализовались [73,76].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Рекомендуется: измерять уровень антител к рТТГ перед отменой приема тиреостатиков, т.к. это позволяет предсказать вероятность рецидива тиреотоксикоза. В отсутствие антител больше шансов длительной ремиссии заболевания [77,78].
14
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Рекомендуется: при сохраняющемся повышенном уровне антител к рТТГ продолжить тиреостатическую терапию еще в течение 12 месяцев или направить пациента на радикальное лечение (РЙТ или тиреоидэктомию), предварительно обсудив с пациентом [79].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –
1).
Комментарии: следует учитывать, что антитела к рТТГ могут оставаться повышенными в связи с возможностью появления блокирующих функцию ЩЖ антител к рТТГ [80.81]. Комментарии: Длительную консервативную терапию в большинстве случаев не целесообразно проводить в следующих группах пациентов (имеет значение сочетание нескольких признаков (значительное увеличение объема ЩЖ (более 40 мл), длительный анамнез тиреотоксикоза (более 2 лет), включая сохранение или рецидив тиреотоксикоза после 1-2 летнего курса тиреостатической терапии, тяжелые осложнения тиреотоксикоза (фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность), агранулоцитоз в анамнезе, невозможность частого (раз в 1 – 2 месяца в начале лечения) контроля функции ЩЖ и наблюдения эндокринолога, в том числе вследствие низкой приверженности пациента к лечению.
Частота сохранения тиреотоксикоза после отмены тиреостатических препаратов и/или его отдаленных рецидивов составляет 70% и более. Если у пациента с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) после отмены тиреостатика вновь развивается тиреотоксикоз, необходимо рассмотреть вопрос о проведении радиойодтерапии или тиреоидэктомии.
